作者：张秋静尹自芳吴子明王秋菊
作者单位：医院耳鼻咽喉头颈外科解放军耳鼻咽喉研究所
通信作者：王秋菊，wqcr
.net基金项目：国家重大科学研究计划项目国家自然基金重大国际合作项目全军“十二五”重点项目
引用格式：张秋静,尹自芳,吴子明,等.伴有耳聋的多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症一例[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,,50(1):70-72.DOI:10./cma.j.issn.-..01..
多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(multipleacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,MADD)是一种常染色体隐性遗传性线粒体能量代谢障碍性疾病[1]，由于气相质谱检测发现患者尿中有大量戊二酸、异戊酰甘氨酸、乙基丙二酸及己二酸、辛二酸、癸二酸等二羧酸，该病又被称为戊二酸尿症Ⅱ型(glutaricaciduriatypeⅡ，GAⅡ)。该病年由Przyrembel等[2]首次报道，较为罕见，国内仅见个案报道。MADD临床表现复杂,症状多样，但罕见伴有听力损失的报道。我科年3月收治了一例因听力损失就诊的MADD患儿，对其进行了详细的听力学检查及病史采集，报道如下。
患儿，男，10岁。4岁时左眼划伤后出现反复角膜炎发作；6岁角膜炎发作时伴随皮肤干燥、糠皮样脱屑等症状，无皮痒及局部皮肤皲裂等，角膜炎好转时皮肤症状亦随之好转；7岁时角膜炎发作越来越频繁，由3～4个月1次变为1～2个月1次，皮肤脱屑由面部开始逐渐沿颈部向躯干、四肢扩展；8岁时出现双耳突发性听力下降，伴右耳耳鸣，呈间歇性，医院给予激素治疗后，眼部症状及皮肤症状改善，但听力无变化，后左眼角膜炎症状再次发作，并出现右眼角膜炎发作伴皮肤干燥脱屑症状加重；约9岁时出现四肢无力、走路不稳等症状，后进行性加重，无法独立行走及站立，并出现十指挛缩，听力进行性下降等；为求明确诊治而来我院。
入院查体：体温36.8℃，呼吸18次/min，脉搏90次/min，血压90/60mmHg（1mmHg=0.kPa）。神志清楚，精神尚可，正常面容，表情自如，毛发分布正常，全身皮肤无干燥、脱屑，未见异常色泽改变。眼球活动自如，闭目有力，无眼外肌麻痹。伸舌居中,软腭抬举对称，吞咽正常。颈部无抵抗，头部活动自如；脊柱正常生理弯曲；四肢、躯干肌肉未见明显萎缩；双侧上肢活动自如、肌力正常，双侧下肢活动受限，可下床站立，可扶物行走，但仅可独行十余步，肌力Ⅲ～Ⅳ级，肌张力减弱。双侧膝反射未引出，病理征(-)。双耳鼓膜完整，标志清楚，音叉检查配合欠佳；间接喉镜见声带活动好。余未见明显异常。
实验室检查：①血串联质谱检测：丁酰肉碱、己酰肉碱、辛酰肉碱、葵酰肉碱、肉豆蔻二酰肉碱、肉豆蔻烯酰肉碱、羟棕榈烯酰肉碱等多种短中长链脂酰肉碱水平升高（表1）。②尿气相色谱质谱检测：己酸-1、甘油酸-3、异戊酸甘氨酸-1、3-羟基戊二酸-3、3-羟基-苯乙酸-2、2-羟基己二酸-3、乳清酸-3、3-（3-羟基苯）-3-羟基丙酸-3、癸二烯-2等均升高（表2）
表1患儿治疗前、后血串联质谱检测结果比较（μmol/L）
表2患儿治疗前、后尿气相色谱质谱检测结果比较（μmol/L）
听力学检查：①纯音测听：双耳极重度感音神经性聋，左耳平均听阈（PTA）dBHL,右耳PTAdBHL；②ABR：双耳dBnHL均未引出反应；③DPOAE：双耳各频率均未引出有意义的DPOAE；④声导抗：鼓室图双耳均为A型曲线，声反射均未引出。内耳磁共振水成像检查示：双侧内听道对称，桥小脑角区未见异常占位，双侧半规管、蜗管及前庭未见明显异常，双侧听神经显示清晰，无纤细。
肌电图检查：同轴单心针电极检查示左拇短展肌、左胫前肌可见纤颤电位，轻收缩时运动单位电位时限延长、波幅升高，重收缩时募集项呈单纯项。双侧胫神经、腓总神经运动神经传导速度检查未引出反应；双侧腓肠神经、左正中神经感觉神经传导速度检查未引出反应，左尺神经感觉神经动作电位波幅降低、传导速度轻度减慢。视觉诱发电位：左侧视觉传导通路功能异常。心电图、胸部X线片未见明显异常。
根据实验室检查结合临床表现，诊断为MADD，于我院小儿内科门诊给予维生素B2等多种维生素、左卡尼汀及辅酶Q10等治疗。1个月后患儿眼部、皮肤及四肢症状明显好转。3个月后复查血串联质谱检查多种酯酰肉碱水平恢复正常，尿气相质谱分析多数指标降低或恢复至正常范围（表1,2）；复查听力，无明显改善。遂进一步收入我科住院行系统的听力学检查及神经系统评估并继续药物治疗。后随访近2.5年，患儿病情平稳，复查听力较前无明显改变，耳蜗电图检查双耳均未引出反应。
讨论
MADD是一组由于电子转运黄素蛋白(electrontransferflavoprotein,ETF)或电子转运黄素蛋白-泛醌氧化还原酶[又称电子转运黄素蛋白脱氢酶(electrontransferflavoproteindehydrogenase,ETFDH)]功能缺陷引发多种酰基辅酶A脱氢酶功能障碍从而导致脂肪酸、氨基酸及胆碱代谢紊乱的常染色体隐性遗传疾病[3]。
1．MADD的分子病理学机制：酰基辅酶A脱氢酶(acyl-CoAdehydrogenase,ACD)家族的本质是一种黄素蛋白酶，可紧密结合黄素腺嘌呤二核苷酸(flavinadeninedinucleotide,FAD)作为辅基，该家族成员能够在线粒体脂肪酸的β氧化过程中催化多种脂酰辅酶A脱氢生成相应的反Δ2-烯脂酰辅酶A[4]。目前己知9种酰基辅酶A脱氢酶家族成员中有5种与脂肪酸氧化代谢有关:极长链酰基辅酶A脱氢酶(催化C12-C20)，长链酰基辅酶A脱氢酶(催化C8-C20)，中链酰基辅酶A脱氢酶（催化C4-C12)，短链酰基辅酶A脱氢酶(催化C4-C6)，以及支链酰基辅酶A脱氢酶[5]。它们催化上述脂肪酸β氧化过程的脱氢反应和氨基酸、胆碱的代谢都是以ETF作为共同的电子受体,然后将电子通过ETFDH转移给泛醌而进入呼吸链，最终与氧结合生成水。ETF位于线粒体胞质，是异源二聚体，由一个α亚基和一个β亚基组成，别由ETFA和ETFB基因编码[6,7]。而ETFDH蛋白由ETFDH基因编码，位于线粒体内膜，从ETF接受电子并将电子传递给泛醌，是电子传递链的组成之一。它是一个相对分子质量的单体蛋白，有三个功能域：FAD功能域、4Fe4S功能域和辅酶Q10功能域，这三个功能域分别与FAD、4Fe4S和泛醌结合[8]，在电子传递的过程中需要以上各个分子的相互结合。目前研究显示，大多数MADD患者携带有位于上述三个基因之一的突变[9,10,11]。基因突变导致ETF／ETFDH蛋白功能障碍，引起线粒体呼吸链多种脱氢酶功能受阻，使其脱氢产生的电子不能下传，导致脂肪酸、支链氨基酸、维生素B及能量代谢障碍，从而衍生出过多有害代谢产物，其中部分从尿中排出[12]。
2.MADD的临床特征及诊断：MADD临床表现高度异质，可分为三型：Ⅰ型，伴有先天畸形的新生儿型；Ⅱ型，不伴有先天畸形的新生儿型；Ⅲ型，晚发型或称轻症型[9,13]。其中新生儿型MADD，即Ⅰ型和Ⅱ型，表型较重，常伴有低血糖脑病、肌张力低下、呼吸困难以及脂肪酸及氨基酸的中间代谢物大量排泄，还可有特殊的汗脚气味，多于出生后数日因低酮性低血糖、代谢性酸中毒和脑病等死亡。晚发型病例，即Ⅲ型，多为常染色体隐性遗传，从生后数周至成年均可发病，有的一直到青春期或成年早期才首次出现症状；其临床表现多样且无特异性，多隐匿起病，与新生儿型相比，相对较轻，主要表现为间歇性肌无力，可累及躯干及四肢近端骨骼肌，也可有心肌、肝脏受累。部分晚发型患者在一些应激状态下可急性发作，表现为嗜睡、呕吐、低血糖、代谢性酸中毒等，严重时可危及生命。
MADD患者实验室检查，血串联质谱检测中有短、中和长链酰基肉碱升高，尿气相质谱分析有戊二酸、乙基丙二酸、异戊酸及己二酸、辛二酸、癸二酸等多种有机酸升高。此外，患者的皮肤成纤维细胞脂肪酸流量分析显示ETF／ETFDH酶活性降低，其他呼吸链酶活性及细胞内辅酶Q10水平降低或正常；肌肉活检可发现肌纤维内大量脂滴沉积，电镜下亦可见脂质沉积性肌病的病理改变[14]。
由于本病的症状无特异性,其诊断依据主要为尿液中大量戊二酸及其他有机酸的排出、血液中多种酰基肉碱升高，和(或)培养的皮肤成纤维细胞中线粒体β2氧化障碍。此外，ETFA、ETFB和ETFDH基因检测也可辅助本病的诊断。因此，尽早对临床可疑患者行血串联质谱检查及尿气相质谱分析可为早期诊断提供帮助。
3.MADD的治疗及预后：本病尚缺乏特效的治疗方法，目前所采用的方法为在低蛋白、低脂肪、高碳水化合物饮食的基础上，给予核黄素、肉碱、辅酶Q10等治疗。部分患者核黄素治疗有显著疗效，早期及时给予治疗，可完全纠正患者的临床症状及生化紊乱，被称为核黄素反应性MADD，以晚发型多见。年Gempel等[15]报道了5个携带ETFDH基因突变的家系，其中3个家系在辅酶Q10治疗后症状好转，在加用核黄素治疗后临床和生化指标完全恢复正常。年梁雁等[16]也报道了2例经饮食控制和维生素B2治疗有效的MADD患者。多数研究表明，核黄素反应性MADD患者多携带ETFDH基因的突变[17,18,19]。新生儿型MADD病情较重，一般预后较差。
近年来随着串联质谱及气相质谱等技术的推广及应用，越来越多的MADD病例被报道，但伴有听力损失者罕见。年，Bosch报道了1例与MADD相关的Brown-Violetto-VanLaere综合征患儿，该患儿在婴幼儿时期出现肌无力，因膈肌麻痹而需辅助呼吸，并且同时合并有感音神经性聋，基因检查排除了脊肌萎缩症和呼吸窘迫性脊肌萎缩症，生化代谢指标检查提示MADD，给予控制脂肪饮食以及口服肉碱、核黄素、甘氨酸和3-羟基丁酸治疗后，临床症状明显改善，肌肉强度逐渐增强。后逐渐停止控制饮食及药物治疗，未见不良反应。但在4岁时停用核黄素后患儿出现呕吐、进行性疲劳以及肝酶和肌酸激酶等升高，在重新给予核黄素治疗后，临床症状明显改善，生化指标恢复正常，后可行走但是伴有足下垂。这也提示了核黄素在该病治疗中的重要作用。然而患儿在5岁时，出现第7和第12颅神经麻痹，在6岁半时因下呼吸道感染而需依赖于呼吸机辅助呼吸，并且出现肌力逐渐减弱，后被诊断为Brown-Violetto-VanLaere综合征[20]。本例患儿双耳感音神经性聋，血串联质谱检测和尿气相质谱分析提示MADD诊断，通过详细询问病史发现，除了MADD常见的进行性或间歇性肌无力症状外，还有反复角膜炎发作伴皮肤干燥、糠皮样脱屑等症状，在控制饮食同时给予维生素B2等多种维生素、左卡尼汀及辅酶Q10等治疗后，患者眼部、皮肤及四肢症状明显好转，生化检查指标亦明显改善，但是听力无提高。
（参考文献：略）
利益冲突声明所有作者均声明本研究不存在利益冲突
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