本文作者为医院新生儿科陈栋、高南南和于永慧，本文已经发表在《儿科学大查房》年第十一期。
肺孢子菌肺炎（pneumocystispneumonia，PCP）为发生于T淋巴细胞数量和质量缺陷的免疫妥协儿童的危及生命的严重机会感染性疾病。据报告，PCP最常见于血液系统肿瘤如白血病、淋巴瘤患儿，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染/艾滋病患儿，以及器官移植的患儿等。接受免疫抑制剂治疗的患儿发生急性发病的弥漫性间质性肺部疾病时，应高度警惕PCP的可能性。PCP病程进展迅速，并发急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）时患者会发生顽固性低氧血症，处理不及时可很快发生低氧性序贯性多脏器损伤。弥漫性毛玻璃样浑浊、间质病变是PCP高分辨率计算机体层摄影（CT）的特征性表现，对临床诊断有重要的提示价值。采用聚合酶链反应（PCR）技术检测无创痰标本是理想的病原学诊断方法。选用甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）、糖皮质激素和积极的呼吸支持治疗临床预后良好。
1.病例介绍
1.1病例1
患儿男，7岁，主因“反复蛋白尿1年，发热、咳嗽5d”就诊于小儿肾脏风湿免疫科，20h后因“进行性呼吸困难、皮肤发绀”转入儿科重症监护治疗病房（PICU）。
病史：患儿1医院被确诊患有“肾病综合征”，不规律服用泼尼松/甲泼尼龙，甲泼尼龙减量过程中、5d前患儿发热、咳嗽，体温最高达40°C，阵发性干咳，在当地接受抗感染治疗未见好转。在我院门诊接受胸部正位X线摄影检查：双肺纹理粗乱，多发絮片状渗出影伴间质改变（见图1A），遂收入小儿肾脏风湿免疫科。入院后20h内患儿弛张高热，体温波动在38~40.9℃，喘憋、呼吸困难、皮肤发绀进行性加重，呼吸频率60次/min，动脉血氧饱和度（SaO2）44%~56%，遂在鼻导管吸氧下，急转入PICU。
体格检查：心率~次/min，呼吸频率60次/min，SaO%，神志清，精神差，烦躁不安，柯兴貌，呼吸急促，鼻翼扇动，全身皮肤明显发绀，双肺呼吸音粗，未闻及明显啰音，心音有力，律齐，腹部明显膨隆，肝脾未触及，眼睑及四肢无明显水肿。
诊疗经过：入PICU后动脉血气分析示：酸碱度（pH）7.48，二氧化碳分压（PaCO2）36mmHg（1mmHg=0.kPa），动脉血氧分压（PaO2）18mmHg，钠离子（Na+）mmol/L，钾离子（K+）2.4mmol/L，血乳酸（Lac）4.1mmol/L，血糖（Glu）12.8mmol/L，碱剩余（BE）2.6mmol/L。计算氧合指数（PaO2/FiO2）=60mmHg，故诊断为：①重症肺炎并重型急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；②肾病综合征。急予鼻塞持续气道正压（nosecontinuouspositiveairwaypressure，nCPAP）辅助呼吸，压力6cmH2O（1cmH2O=0.kPa），吸入氧浓度（FiO2）60%；予甲泼尼龙2mg·kg-1·d-1，分2次静脉滴入。C反应蛋白（CRP）34.8mg/L，降钙素原（PCT）1.36ng/mL，白蛋白（ALB）29.9g/L，肌钙蛋白T30.06pg/mL。血常规示：白细胞（WBC）5.81×/L，中性粒细胞比例（N%）82.5%。血皮质醇水平.8nmol/L，促肾上腺皮质激素（ACTH）3.36pg/mL；免疫球蛋白+补体免疫球蛋白G（IgG）6.28g/L↓，IgE.00IU/mL↑。T细胞亚群：CD3+56.3，、CD4+18%，CD8+37.4%。人类免疫缺陷病毒（HIV）IgM、凝血五项、肝炎病毒系列+梅毒抗体、血培养、半乳甘露聚糖（GM）试验、1,3-β-D葡聚糖检测（G试验）、痰革兰氏染色涂片与培养、肺炎支原体（MP-IgM）检查均未见异常。第2天行胸部高分辨率计算机体层摄影（HRCT）检查：双肺弥漫性分布网格状、条索状、片状高密度影，其内可见支气管充气征，符合双肺弥漫性炎性改变（以间质改变为主）（见图1B）。
结合患儿病史、临床特征以及胸部影像学表现，临床拟诊肺孢子菌肺炎（PCP），予甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）mg·kg-1·d-1，分3次口服。治疗2d后患儿体温下降至37.5℃以下，喘憋症状逐渐减轻，nCPAP下吸氧浓度降至40%、SaO2维持在95%以上；3d后动脉血气分析示PaO2/FiO2上升至mmHg以上，低氧血症得到纠正，停用nCPAP、改为鼻导管吸氧（2L/min）。1周后复查胸部HRCT：双肺纹理增粗模糊，双肺野内见弥漫性磨玻璃状、细小网格状密度增高影，较前明显好转（见图1C）。1个月后胸部HRCT示：双肺纹理粗乱，透光可，无明显网格状改变（见图1D）。
1.2病例2
患儿男，3岁7个月，主因“发热7d，喘憋、咳嗽5~6d，加重1d”就诊于小儿呼吸科，17h后因“进行性呼吸急促”转入PICU。
病史：已确诊特发性血小板减少性紫癜（ITP）3个月，持续服用糖皮质激素及长春地辛（具体剂量、疗程不详），目前在皮质激素减量过程中。患儿于7d前受凉后出现发热，体温最高达40℃，发热无明显规律，外院胸部CT示：双肺纹理增粗模糊，双肺内见弥漫性磨玻璃状、细小网格状密度增高影，边界不清，段及段以上支气管通畅（见图2A），积极予头孢孟多、萘夫西林等抗感染，予甲泼尼龙抑制炎症反应，并先后静脉点滴氟康唑3d、伏立康唑2d，效果均不佳。
体格检查：神志清，精神差，柯兴貌，呼吸急促，鼻导管吸氧2L/min，喘憋明显，三凹征阳性，SaO%，双足背静脉穿刺处有瘀斑，咽部充血，双肺呼吸音粗，可闻及少许痰鸣音，心率次/min，律齐，腹软，肝脾肋下未及。
诊疗经过：入PICU后动脉血气分析示：①pH7.45，PaCOmmHg，PaOmmHg，Na+mmol/L，K+3.2mmol/L，Lac3.2mmol/L，Glu8.8mmol/L，BE5.9mmol/L。计算PaO2/FiO2=mmHg，故诊断为：①重症间质性肺炎并ARDS；②ITP。急予nCPAP辅助呼吸，压力2~4cmH2O，FiO%。完善血常规检查：WBC13.62×/L，红细胞（RBC）4.07×/L，血红蛋白（Hb）g/L，血小板（PLT）×/L，N%79.7%；CRP65.8mg/L；HIV-IgM、结核抗体、痰培养、MP-IgM、G试验、曲霉半乳甘露聚糖检测（GM试验）阴性。根据患儿基础疾病因素、临床特征以及胸部CT检查结果，拟诊PCP，予TMP-SMZmg·kg-1·d-1，分3次口服。上述治疗后患儿持续发热，体温波动在38.5~39℃，多次动脉血气显示PaO2/FiO2持续低于mmHg，36h时患儿SaO2下降至69%~75%，心率~次/min，呼吸频率70~80次/min，肺部听诊闻及突然增加较多细小水泡音，急查动脉血气：二氧化碳分压（PCO2）40mmHg，氧气分压（PO2）49mmHg，提示发生急性肺水肿，遂予甲泼尼龙2mg·kg-1·d-1，分2次静脉滴入，立即予气管内插管、呼吸机辅助呼吸，模式为同步间歇指令性通气（SIMV）[压力调节容量控制通气（PRVC）]+压力支持（PS），初调参数：潮气量（VT）mL，PS18cmH2O，呼气末正压（PEEP）8cmH2O，FiO%，呼吸频率35次/min，吸呼比（I:E）1：1.2。后根据动脉血气分析结果逐渐降低FiO2，上机36h后患儿低氧血症逐渐被纠正，3d后成功撤机、体温与自主呼吸均平稳，改用nCPAP辅助呼吸，2d后改为鼻导管吸氧2L/min，转出PICU。为明确病原，行气管导管末端分泌物聚合酶链反应（PCR）检测，证实为肺孢子菌感染。1个月后复查胸部HRCT：双肺纹理稍粗，无明显网格状改变（见图2B）。
2.病例分析
2.1ARDS的定义及其最新进展
ARDS是指由严重感染、创伤、休克等多种病因所致的弥漫性肺泡损伤[1]，以肺泡毛细血管膜损伤，肺内微血栓形成，导致肺不张和微肺不张为病理特征。临床表现为急性发作的呼吸窘迫、顽固性低氧血症和急性呼吸衰竭。该病发病急，进展快，常可导致原发病病情严重化、复杂化，可显著增加患者的病死率。后期常发生严重的肺功能及结构异常，如明显缺氧、高碳酸血症和肺纤维化改变。既往ARDS的诊断标准：①有发病的高危因素；②急性起病，呼吸频数和（或）呼吸窘迫；③低氧血症：PaO2/FiO2≤mmHg；④胸部X线摄影检查：两肺见浸润阴影；⑤肺毛细血管楔压≤18mmHg或临床上能除外心源性肺水肿，符合以上5项标准可诊断为ARDS，如PaO2/FiO2≤mmHg且满足上述其他标准，则诊断为急性肺损伤（acutelunginjury，ALI）。
年柏林会议重新界定了ARDS，称为ARDS“柏林定义”[2]。“柏林定义”明确界定起病时间，ARDS指起病一周以内具有明确的危险因素或在一周以内出现新的/突然加重的呼吸系统症状；对于其发生机制，提出ARDS期间的急性肺水肿不能完全以心力衰竭或液体过负荷解释，如无相关危险因素，需行客观检查以排除静水压增高型肺水肿；强调ARDS的影像学改变呈双肺渗出、弥漫性透光度减低影；取消ALI的概念，除PaO2/FiO2外，加入PEEP，将ARDS分为轻、中、重三度。欧洲危重病学会、美国胸科学会、美国危重病学会等均已正式采纳并签署了该标准。而欧洲儿科新生儿重症监护学会组织的多中心研究显示，ARDS“柏林定义”也适用于婴幼儿[3]；但对于接受机械通气的患儿，氧饱和度指数（SpO2/FiO2）较PaO2/FiO2更有助于评估其死亡风险[4]。
2.2PCP概述
PCP为发生于T淋巴细胞数量和质量缺陷的免疫妥协儿童的危及生命的严重机会感染性疾病[5,6]。因其病程进展迅速，如诊治及时，患者可很快恢复，否则常于4~7d内死亡。
据报告，PCP最常见于血液系统肿瘤如白血病、淋巴瘤患儿，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染[艾滋病（AIDS）]患儿，以及器官移植[7]的患儿等。Wang等[8]回顾性分析中国大陆年至9年间研究报告的PCP发病情况，统计学分析结果显示AIDS是1岁和14岁年龄组发生PCP最常见的基础疾病，而1~14岁年龄组血液系统恶性肿瘤是最常见的基础疾病。但新近国内外有关PCP发生于其他长期应用免疫抑制剂或免疫妥协患儿的报告逐渐增多[9]，如系统性红斑狼疮[10]、肾病综合征[11]、类风湿关节炎[12]等，值得临床工作者高度重视。
2.3PCP临床表现
PCP为一种间质性浆细胞肺炎，是小儿低氧血症性肺炎的重要病因之一。PCP的临床与病理特征为急性发病的弥漫性间质性肺部疾病[13]。临床主要表现为突发高热、持续干咳、胸痛、进行性呼吸困难、发绀，很快可进展为ARDS/呼吸衰竭。HIV感染/AIDS患儿，血液系统或实体恶性肿瘤、器官移植以及长期服用糖皮质激素或免疫抑制剂等患儿，出现以下症状及体征时临床应警惕PCP的可能性：①起病急骤，突然出现高热、咳喘等呼吸道感染症状，并迅速发生进行性呼吸窘迫、发绀而出现呼吸困难；②症状及体征不一致，症状严重，而肺部体征不明显，听诊无明显啰音；③动脉血气分析显示为顽固性单纯性低氧血症、无明显二氧化碳潴留，PaO2/FiO2≤mmHg，且Lac值升高，发生重症ARDS/呼吸衰竭，常需施行无创/有创呼吸支持；④胸部HRCT显示双肺弥漫性毛玻璃状、细小网格状、条索状、片状高密度影，呈“雾松”征象，以弥漫性间质病变为突出特征，发生迅速、程度严重、好转较快；⑤常规抗细菌或抗真菌治疗效果不佳，TMP-SMZ治疗有效。胸部影像学检查、尤其HRCT对PCP的早期临床诊断及疗效判断具有重要的提示价值。
2.4PCP的诊断方法
PCP的确诊有赖于病原学检测，标本收集方法包括常规吸痰、诱导排痰和支气管肺泡灌洗（bronchoalveolarlavage，BAL）技术[14]。目前临床常用的诊断方法包括：痰液PCR检测[15]，诱导排痰巢式或逆转录（RT）-PCR检测，诱导痰标本甲苯胺蓝染色，或单纯根据胸部X线摄影/CT进行临床诊断；费用-效益比分析显示，利用PCR技术、结合创伤小的获取痰标本的方法，如咳痰、诱导排痰，相较于BAL诊断技术或单纯胸部影像学判断，是更佳的诊断方法[16，17]。
临床研究显示，对PCP诊断有价值的血清学指标主要是G试验[14]。1，3-β-D葡聚糖是肺孢子菌和许多其他真菌细胞壁的成分，可用于血清或BAL标本的检测，有助于早期诊断PCP[18]。本研究中，两例患儿在病程中G试验均呈阴性，其中一例为结合胸部影像学进行临床诊断，另一例为对气管导管末端分泌物PCR检测后进行确诊。提示在临床工作中，应结合病史、临床资料、影像学特征、血清学检测进行综合分析，条件允许时尽量行病原学检测。
2.5PCP并发ARDS的鉴别诊断
近年来PCP并发ARDS的报告已引起国内外学者的重视[19]。并发ARDS后PCP的临床征象愈趋危重、复杂，在急性肺部间质病变的基础上发生急性肺水肿的表现，应注意与下列两类疾病相鉴别：①其他肺部侵袭性真菌感染：如肺念珠菌病、侵袭性肺曲霉菌病、肺隐球菌病等。在难以获得有确诊意义的微生物学证据的情况下，胸部影像学检查在该类疾病的鉴别中有重要作用：侵袭性肺曲霉菌病常有特异的影像学征象，如早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，后期出现空腔阴影；肺念珠菌病常以结节实变影或大片状实变为突出表现；肺隐球菌病多见斑片状或大片状实变；另外，肺隐球菌病患儿多有家禽接触史，往往慢性起病，病程迁延，很少发生低氧血症等危重情况。在鉴别诊断中，应同时结合血清G试验、GM试验结果进行综合分析；②其他急性肺部间质病变：如流感病毒、军团杆菌、支原体等感染所致急性间质性肺炎，以及过敏性肺炎、急性嗜酸细胞性肺炎、胶原血管疾病弥漫性肺泡损伤等所致急性肺部间质性病变；全身症状、感染指标检测、胸部影像学以及病原学检测有助于该类疾病的鉴别。
2.6PCP并发ARDS的治疗
PCP病程进展迅速，并发ARDS时患者会发生顽固性低氧血症，处理不及时可很快发生低氧性序贯性多脏器损伤。根本治疗措施包括：密切动态检测肺PaO2/FiO2以及其他脏器功能，积极的呼吸支持，及时有效的抗感染治疗，以及合理应用糖皮质激素抑制急性炎症反应、抑制急性肺部间质病变。治疗特异性抗感染时应首选TMP-SMZ，文献报告亦可选用喷他脒、阿托伐醌、克林霉素加伯氨喹以及氨苯砜加甲氧苄啶等。TMP-SMZ剂量为mg·kg-1·d-1，分2~3次口服。
ARDS早期征象常被原发病症状所掩盖而不易被发现，因此必须严密观察，动态监测血气，一旦发生低氧血症，应及早给予积极的呼吸支持。对该类单纯低氧血症性呼吸衰竭，无创nCPAP是理想的早期呼吸支持措施，根据肺水肿的程度选用压力6~8cmH2O，以尽量低的FiO2维持有效的SaO2和PaO2。如病情持续进展、低氧血症不能缓解，应及时给予有创机械通气[20]，采用肺保护性通气策略、低潮气量通气是降低该类ALI呼吸衰竭患儿病死率的重要措施[21]。潮气量6~8mL/kg，甚至更低至4~6mL/kg，急性肺水肿期PEEP以8~10cmH2O为宜；因该类患儿早期自主呼吸节律规整，呼吸机模式可选用SIMV（PC）+PS（PC：压力控制）或SIMV(PRVC)+PS，有助于调整参数后尽早撤机。
越来越多的研究证实，糖皮质激素在ARDS的治疗中发挥重要作用。它具有抑制补体激活、补体诱导的中性粒细胞聚集、巨噬细胞产生肿瘤坏死因子、游离脂肪酸的产生等效应，在ARDS早期应用可改善外源性胰岛素抵抗及促进炎症消散，进一步减轻炎症介质对肺纤维化的作用，抑制肺纤维化的形成。临床研究发现[22]，在ARDS发生初期，给予甲泼尼龙有利于改善症状，减轻急性肺水肿的发生，促进肺水肿的吸收，改善患者的预后。本文中对病例1，早期给予甲泼尼龙静脉滴入，后联合TMP-SMZ抗感染治疗，临床症状很快好转；对病例2，在最初开始TMP-SMZ治疗的同时未给予甲泼尼龙，早期症状未能缓解，最终行机械通气。
及时恰当治疗后PCP的临床症状和胸部影像学改变可很快缓解。本文病例1入PICU治疗1周后，胸部CT复查示双肺弥漫性毛玻璃状、细小网格状密度增高影较前明显好转，1个月后无肺部慢性间质病变表现，提示未发生感染后闭塞性细支气管炎等慢性间质纤维化病变。
3.小结
（内容图表有略，具体请见全文）
（《儿科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他